Mimpara Tabl 28 X 30mg

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Serumcalciumconcentratie Levensbedreigende voorvallen en gevallen met fatale afloop geassocieerd met hypocalciëmie zijn gerapporteerd bij volwassen en pediatrische patiënten die met Mimpara werden behandeld. Symptomen van hypocalciëmie zijn onder meer paresthesieën, myalgieën, kramp, tetanie en convulsies. Daling van de serumcalciumconcentratie kan ook het QT-interval verlengen, mogelijkerwijs resulterend in ventriculaire aritmie volgend op hypocalciëmie. Gevallen van QT-verlenging en ventriculaire aritmie zijn gerapporteerd bij patiënten die worden behandeld met cinacalcet (zie rubriek 4.8). Voorzichtigheid wordt aanbevolen bij patiënten met andere risicofactoren voor QT-verlenging zoals patiënten bekend met aangeboren lange QT-syndroom of bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat deze QT-verlenging veroorzaken. Daar cinacalcet de serumcalciumconcentratie verlaagt, dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op het optreden van hypocalciëmie (zie rubriek 4.2). De serumcalciumconcentratie dient binnen 1 week na de start of na een dosisaanpassing van Mimpara te worden gemeten. Volwassenen Behandeling met Mimpara mag niet gestart worden bij patiënten met een voor albumine gecorrigeerde serumcalciumconcentratie die lager is dan de ondergrens van het normale bereik. Bij patiënten met chronische nierschade die dialyse ondergingen en Mimpara kregen toegediend, had ongeveer 30% van de patiënten ten minste één serumcalciumwaarde die lager was dan 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l). Pediatrische patiënten Mimpara dient enkel te worden gestart voor de behandeling van secundaire HPT bij kinderen ≥ 3 jaar met ESRD die onderhoudsdialysetherapie krijgen, bij wie de secundaire HPT niet op een adequate manier onder controle gebracht kan worden met standaardbehandeling en bij wie het serumcalcium in het bovenste bereik zit van het leeftijdsspecifieke referentie-interval of erboven. Controleer tijdens de behandeling met cinacalcet nauwkeurig de serumcalciumconcentraties en de therapietrouw (zie rubriek 4.2). Start geen behandeling met cinacalcet of verhoog de dosis niet als er een vermoeden is van therapie-ontrouw. Beoordeel voordat behandeling met cinacalcet wordt gestart en tijdens behandeling met cinacalcet de risico's en de voordelen van de behandeling en het vermogen van de patiënt om te voldoen aan de aanbevelingen, om het risico van hypocalciëmie te controleren en te beheersen. Informeer pediatrische patiënten en/of hun verzorgers over de symptomen van hypocalciëmie en over het belang om de instructies te volgen met betrekking tot de serumcalciumcontroles, de dosering en de toedieningswijze. Patiënten met chronische nierschade die geen dialyse ondergaan Cinacalcet is niet geïndiceerd voor patiënten met chronische nierschade die geen dialyse ondergaan. Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat volwassen patiënten met chronische nierschade die geen dialyse ondergaan en behandeld worden met cinacalcet een verhoogd risico hebben op hypocalciëmie (serumcalciumconcentraties < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) in vergelijking met patiënten met chronische nierschade die dialyse ondergaan en met cinacalcet behandeld worden, wat het gevolg kan zijn van lagere baseline calcium-waarden en/of de aanwezigheid van een residuele nierfunctie. Convulsies Gevallen van convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met Mimpara (zie rubriek 4.8). De drempel voor convulsies is verlaagd door significante dalingen in serumcalciumconcentraties. Daarom moeten serumcalciumconcentraties nauwlettend worden gecontroleerd bij patiënten die Mimpara krijgen, met name bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies. Hypotensie en/of verergering van hartfalen Gevallen van hypotensie en/of verergering van hartfalen zijn gerapporteerd bij patiënten met een hartfunctiestoornis, waarbij een causaal verband met cinacalcet niet volledig kon worden uitgesloten en die mogelijk gemedieerd zijn door verlagingen in serumcalciumconcentraties (zie rubriek 4.8). Gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen Dien Mimpara voorzichtig toe bij patiënten die andere geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze de serumcalciumconcentratie verlagen. Controleer de serumcalciumconcentraties zorgvuldig (zie rubriek 4.5). Aan patiënten die Mimpara krijgen mag geen etelcalcetide gegeven worden. Gelijktijdige toediening kan leiden tot ernstige hypocalciëmie. Algemeen Adynamische botziekte kan zich ontwikkelen als PTH-concentraties chronisch onderdrukt worden tot onder ongeveer 1,5 keer de bovengrens van normaal volgens de iPTH-assay. Wanneer bij met Mimpara behandelde patiënten de PTH-concentraties dalen tot onder het aanbevolen streefbereik, dient de dosering Mimpara en/of vitamine-D-sterolen te worden verlaagd of de therapie te worden gestaakt. Testosteronconcentraties Bij patiënten met nierfalen zijn testosteronconcentraties vaak lager dan normaal. In een klinische studie bij volwassen ESRD-patiënten die dialyse ondergingen waren de vrije testosteronconcentraties na een behandeling van 6 maanden verlaagd met 31,3% (mediaan) bij de met Mimpara behandelde patiënten en met 16,3% (mediaan) bij de met placebo behandelde patiënten. Een open-label vervolg van deze studie toonde geen verdere verlaging aan van de vrije en totale testosteronconcentraties over een periode van 3 jaar bij met Mimpara behandelde patiënten. De klinische significantie van deze verlaging van serumtestosteronconcentraties is niet bekend. Leverfunctiestoornis Gezien de mogelijkheid voor 2 tot 4 keer hogere cinacalcet-plasmaconcentraties bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughclassificatie), dient Mimpara met voorzichtigheid bij deze patiënten gebruikt te worden en dient de behandeling nauwlettend te worden gevolgd (zie rubriek 4.2 en 5.2).

• Behandeling van secundaire hyperparathyreoïdie (HPT) bij dialysepatiënten met ernstig nierfalen (End-Stage Renal Disease; ESRD)
• Onderdeel van een therapeutisch regime dat, waar van toepassing, fosfaatbinders en/of vitamine-D-sterolen kan bevatten
• Reductie van hypercalciëmie bij patiënten met:
  • Parathyroïdcarcinoom.
  • Primaire HPT waarbij parathyroïdectomie op basis van serumcalciumconcentraties (zoals bepaald door relevante behandelingsrichtlijnen) geïndiceerd zou zijn, maar waarbij parathyroïdectomie klinisch niet aangewezen of gecontra-indiceerd is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de serumcalciumconcentratie verlagen Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de serumcalciumconcentratie verlagen en Mimpara kan leiden tot een verhoogd risico op hypocalciëmie (zie rubriek 4.4). Aan patiënten die Mimpara krijgen mag geen etelcalcetide gegeven worden (zie rubriek 4.4). Effect van andere geneesmiddelen op cinacalcet Cinacalcet wordt ten dele gemetaboliseerd door het enzym CYP3A4. Gelijktijdige toediening van tweemaal daags 200 mg ketoconazol, een sterke remmer van CYP3A4, veroorzaakte ongeveer een 2-voudige verhoging van cinacalcetconcentraties. Aanpassing van de dosis Mimpara kan noodzakelijk zijn wanneer een patiënt die Mimpara ontvangt, begint of stopt met een behandeling met een sterke remmer (bv. ketoconazol, itraconazol, telitromycine, voriconazol, ritonavir) of een inductor (bv. rifampicine) van dit enzym. In-vitro-gegevens duiden er op dat cinacalcet deels door CYP1A2 wordt gemetaboliseerd. Roken induceert CYP1A2; er is waargenomen dat de klaring van cinacalcet bij rokers 36-38% hoger was dan bij niet-rokers. Het effect van CYP1A2-remmers (bv. fluvoxamine, ciprofloxacine) op de plasmaconcentratie van cinacalcet is niet onderzocht. Aanpassing van de dosis kan noodzakelijk zijn als een patiënt begint of stopt met roken of als wordt gestart of gestopt met een gelijktijdige behandeling met sterke CYP1A2-remmers. Calciumcarbonaat De farmacokinetiek van cinacalcet veranderde niet tijdens gelijktijdige toediening van calciumcarbonaat (enkelvoudige dosis van 1.500 mg). Sevelameer De farmacokinetiek van cinacalcet werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van sevelameer (2.400 mg driemaal daags). Pantoprazol De farmacokinetiek van cinacalcet veranderde niet tijdens gelijktijdige toediening van pantoprazol (eenmaal daags 80 mg). Effect van cinacalcet op andere geneesmiddelen Geneesmiddelen die door het enzym P450 2D6 (CYP2D6) worden gemetaboliseerd: cinacalcet is een sterke remmer van CYP2D6. Aanpassing van de dosis van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kan noodzakelijk zijn wanneer Mimpara wordt toegediend met afzonderlijk getitreerde geneesmiddelen met een smalle therapeutische index die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (bv. flecaïnide, propafenon, metoprolol, desipramine, nortriptyline, clomipramine). Desipramine: Gelijktijdige toediening van eenmaal daags 90 mg cinacalcet met 50 mg desipramine, een tricyclisch antidepressivum dat primair door CYP2D6 wordt gemetaboliseerd, verhoogde de blootstelling aan desipramine significant met een factor 3,6 (90% CI 3,0 - 4,4) bij snelle CYP2D6-metaboliseerders. Dextromethorfan: Meervoudige doses van 50 mg cinacalcet verhoogden de AUC van 30 mg dextromethorfan (primair gemetaboliseerd door CYP2D6) 11-voudig bij snelle CYP2D6-metaboliseerders. Warfarine: Multipele orale doses cinacalcet hadden geen invloed op de farmacokinetiek of farmacodynamiek (gemeten door middel van protrombinetijd en stollingsfactor VII) van warfarine. Het ontbreken van effect van cinacalcet op de farmacokinetiek van R- en S-warfarine evenals het ontbreken van auto-inductie na veelvuldige inname door patiënten geeft aan dat cinacalcet geen inductor is van CYP3A4, CYP1A2 of CYP2C9 bij mensen. Midazolam: Gelijktijdige inname van cinacalcet (90 mg) met oraal toegediend midazolam (2 mg), een CYP3A4- en CYP3A5-substraat, veranderde de farmacokinetiek van midazolam niet. Deze gegevens suggereren dat cinacalcet geen effect heeft op de farmacokinetiek van die klassen van geneesmiddelen die door CYP3A4 en CYP3A5 gemetaboliseerd worden zoals bepaalde immunosuppressiva, waaronder ciclosporine en tacrolimus behoren.

Samenvatting van het veiligheidsprofiel Secundaire hyperparathyreoïdie, parathyroidcarcinoom en primaire hyperparathyreoïdie Op basis van de beschikbare gegevens van patiënten die cinacalcet kregen in placebogecontroleerde onderzoeken en eenarmige onderzoeken waren de vaakst gerapporteerde bijwerkingen misselijkheid en braken. Misselijkheid en braken waren bij de meeste patiënten licht tot matig van ernst en van voorbijgaande aard. Stopzetting van de therapie vanwege het optreden van bijwerkingen gebeurde voornamelijk ten gevolge van misselijkheid en braken. Tabel met bijwerkingen Bijwerkingen die ten minste mogelijk aan de behandeling met cinacalcet in de placebogecontroleerde onderzoeken en eenarmige onderzoeken kunnen worden toegeschreven, gebaseerd op een zo gefundeerd mogelijke causaliteitsbeoordeling, zijn hieronder weergegeven met behulp van de volgende onderverdeling: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Incidentie van bijwerkingen in gecontroleerde klinische onderzoeken en postmarketingervaring:

Systeem/orgaanklasse volgens MedDRA - Frequentie - Bijwerking Immuunsysteemaandoeningen - Vaak* - Overgevoeligheidsreacties Voedings- en stofwisselingsstoornissen - Vaak - Anorexia, Verminderde eetlust Zenuwstelselaandoeningen - Vaak - Convulsies†, Duizeligheid, Paresthesie, Hoofdpijn Hartaandoeningen - Niet bekend* - Verergering van hartfalen†, QT-verlenging en ventriculaire aritmie volgend op hypocalciëmie† Bloedvataandoeningen - Vaak - Hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen - Vaak - Infectie van de bovenste luchtwegen, Dyspneu, Hoest Maagdarmstelselaandoeningen - Zeer vaak - Misselijkheid, Braken; Vaak - Dyspepsie, Diarree, Buikpijn, Pijn in de bovenbuik, Obstipatie Huid- en onderhuidaandoeningen - Vaak - Huiduitslag Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen - Vaak - Myalgie, Spierspasmen, Pijn in de rug Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen - Vaak - Asthenie Onderzoeken - Vaak - Hypocalciëmie†, Hyperkaliëmie, Verlaagde testosteronconcentraties†

† zie rubriek 4.4 * zie rubriek 'Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen'

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Overgevoeligheidsreacties Overgevoeligheidsreacties, inclusief angio-oedeem en urticaria, zijn vastgesteld tijdens postmarketinggebruik van Mimpara. De frequentie van de afzonderlijke met voorkeurs­termen aangeduide bijwerkingen, waaronder angio-oedeem en urticaria, kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.

Hypotensie en/of verergering van hartfalen Bij postmarketingsurveillance van de veiligheid werden idiosyncratische gevallen van hypotensie en/of verergering van hartfalen gerapporteerd bij patiënten met hartfunctiestoornissen die met cinacalcet behandeld werden. De frequentie hiervan kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald.

QT-verlenging en ventriculaire aritmie volgend op hypocalciëmie QT-verlenging en ventriculaire aritmie volgend op hypocalciëmie zijn vastgesteld tijdens postmarketinggebruik van Mimpara. De frequentie hiervan kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten De veiligheid van Mimpara voor de behandeling van secundaire HPT bij pediatrische patiënten met ESRD die dialyse ondergaan, is onderzocht in twee gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken en in één eenarmig onderzoek (zie rubriek 5.1). Van alle pediatrische patiënten die blootgesteld werden aan cinacalcet tijdens klinische studies hadden in totaal 19 patiënten (24,1%; 64,5 per 100 patiëntjaren) ten minste één ongewenst voorval van hypocalciëmie. Er werd een fatale afloop gemeld in een pediatrisch klinisch onderzoek bij een patiënt met ernstige hypocalciëmie (zie rubriek 4.4). Mimpara dient enkel te worden gebruikt bij pediatrische patiënten als het mogelijke voordeel het mogelijke risico rechtvaardigt.

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in "Samenstelling" vermelde hulpstoffen.

Zwangerschap Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik van cinacalcet bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe schadelijke effecten wat betreft de zwangerschap, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. In onderzoeken met zwangere ratten en konijnen werd geen embryonale/foetale toxiciteit gezien met uitzondering van afgenomen foetaal lichaamsgewicht bij ratten, bij doses die in verband worden gebracht met toxiciteit voor de moeder (zie rubriek 5.3). Mimpara mag uitsluitend tijdens de zwangerschap worden gebruikt wanneer het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.

Borstvoeding Het is niet bekend of cinacalcet in de moedermelk wordt uitgescheiden. Cinacalcet wordt met een hoge melk/plasma ratio uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Na zorgvuldige afweging van de voordelen/risico's, moet worden besloten of borstvoeding dan wel de behandeling met Mimpara moet worden gestaakt.

Vruchtbaarheid Er zijn geen klinische gegevens over het effect van cinacalcet op vruchtbaarheid. In dieronderzoek waren er geen effecten op vruchtbaarheid.

Volwassenen

• Aanbevolen startdosering: 30 mg 1x daags.
• Elke 2 tot 4 titreren tot een maximumdosering van 180 mg 1x daags
• Aanbevolen startdosering: 30 mg 2x daags.
• Elke 2 tot 4 weken titreren d.m.v. sequentiële dosering van 30 mg 2x daags, 60 mg 2x daags, 90 mg 2x daags en 90 mg 3x- of 4x daags
• Max. 90 mg 4x/dag

Toedieningswijze

• Inname met voedsel of kort na een maaltijd
• Tabletten dienen in hun geheel te worden ingenomen en niet te worden gebroken