Ranexa 500mg Lib.prolongee Comp 60

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi La prudence s'impose en cas de prescription de ranolazine ou d'augmentation de sa posologie chez les patients chez qui une augmentation de l'exposition est prévisible : • Administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubriques 4.2 et 4.5). • Administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp (voir rubriques 4.2 et 4.5). • Insuffisance hépatique légère (voir rubriques 4.2 et 5.2). • Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 30-80 ml/min) (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2). • Sujet âgé (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2). • Patients à faible poids corporel (≤ 60 kg) (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2). • Patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive modérée à sévère (NYHA III–IV) (voir rubriques 4.2 et 5.2). Chez les patients présentant plusieurs de ces paramètres, une augmentation supplémentaire de l'exposition est prévisible. Des effets indésirables dose-dépendants sont probables. En cas d'utilisation de Ranexa chez des patients présentant plusieurs de ces paramètres, il est impératif d'effectuer une surveillance très fréquente des effets indésirables et la posologie doit être réduite, voire envisager une interruption du traitement si nécessaire. Le risque d'augmentation de l'exposition entraînant l'apparition d'effets indésirables chez ces différents sous-groupes de patients sera plus fort chez les sujets déficients en activité CYP2D6 (métaboliseurs lents, ML) que chez les sujets montrant une capacité métabolique du CYP2D6 (métaboliseurs rapides) (voir rubrique 5.2). Les précautions citées plus haut ont été établies par rapport au risque chez un patient ML CYP2D6 et sont nécessaires lorsque le statut métabolique pour le CYP2D6 est inconnu. Ces précautions sont moins impératives chez le métaboliseur rapide CYP2D6. Si le statut métabolique du patient pour le CYP2D6 a été déterminé (ex. par génotypage) ou si l'on sait qu'il est rapide, Ranexa pourra être utilisé avec prudence chez les patients montrant plusieurs des facteurs de risque cités plus haut. Allongement de l'intervalle QT : la ranolazine bloque la composante IKr et prolonge l'intervalle QTc de façon dose-dépendante. Une analyse de population portant à la fois sur des données issues de patients et de volontaires sains a montré que la pente de la relation concentration plasmatique-QTc était d'environ 2,4 ms par 1000 ng/ml, ce qui correspond environ à une augmentation de 2 à 7 ms avec les concentrations plasmatiques de ranolazine pour des posologies de 500 à 1000 mg deux fois par jour. La prudence s'impose donc dans le cas de patients ayant des antécédents familiaux ou congénitaux de syndrome du QT long, de patients dont l'allongement de l'intervalle QT est avéré et dans le cas de patients traités par des médicaments ayant une influence sur l'intervalle QTc (voir également la rubrique 4.5). Interactions médicamenteuses : une perte d'efficacité est prévisible en cas d'association aux inducteurs du CYP3A4. Ranexa ne doit pas être utilisé chez les patients traités par des inducteurs du CYP3A4 (ex. rifampicine, phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, millepertuis) (voir rubrique 4.5). Insuffisance rénale : la fonction rénale diminuant avec l'âge, il est important de vérifier la fonction rénale à intervalles réguliers au cours d'un traitement par la ranolazine (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.8, et 5.2). Sodium : Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé à libération prolongée, c'est-à-dire qu'il est essentiellement 'sans sodium'.

Ranexa est un médicament que l'on utilise en association à d'autres médicaments pour traiter l'angine de poitrine. L'angine de poitrine est une douleur ou une gêne dans la poitrine qui peut être ressentie à divers endroits sur le haut du corps entre le cou et la partie supérieure de l'abdomen. L'angine de poitrine est généralement provoquée par l'exercice ou un excès d'activité.
Vous devez vous adresser à votre médecin si vous ne ressentez aucune amélioration ou si vous vous
sentez moins bien.

Chaque comprimé contient 375 mg de ranolazine. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Effets des autres médicaments sur la ranolazine Inhibiteurs du CYP3A4 ou de la P-gp : la ranolazine est un substrat du cytochrome CYP3A4. Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques de la ranolazine. La possibilité d'événements indésirables dose-dépendants (ex. nausées, vertiges) peut également s'accentuer avec l'augmentation des concentrations plasmatiques. L'association kétoconazole 200 mg deux fois par jour - ranolazine a augmenté l'ASC de la ranolazine selon un facteur de 3,0 à 3,9. L'association de la ranolazine à des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex. itraconazole, kétoconazole, voriconazole, posaconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, clarithromycine, télithromycine, néfazodone) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Notons que le jus de pamplemousse est également un inhibiteur puissant du CYP3A4. Le diltiazem (180 à 360 mg une fois par jour), inhibiteur modéré du CYP3A4, entraîne une augmentation dose-dépendante des concentrations moyennes à l'état d'équilibre de la ranolazine selon un facteur de 1,5 à 2,4. La prudence est recommandée en cas de titration de Ranexa chez les patients traités par diltiazem ou d'autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (ex. érythromycine, fluconazole). Une réduction de la dose peut être envisagée (voir rubriques 4.2 et 4.4). La ranolazine est un substrat de la P-gp. Les inhibiteurs de la P-gp (ex. cyclosporine, vérapamil) augmentent les taux plasmatiques de la ranolazine. Le vérapamil (120 mg trois fois par jour) augmente les concentrations à l'équilibre de la ranolazine selon un facteur de 2,2. La prudence est recommandée en cas de titration de dose de Ranexa chez les patients traités par des inhibiteurs de la P-gp. Une réduction de la dose peut être envisagée (voir rubriques 4.2 et 4.4). Inducteurs du CYP3A4 : la rifampicine (600 mg une fois par jour) diminue les concentrations à l'équilibre de la ranolazine d'environ 95 %. Éviter toute initiation de traitement par Ranexa en cas d'administration d'inducteurs du CYP3A4 (ex. rifampicine, phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, millepertuis) (voir rubrique 4.4). Inhibiteurs du CYP2D6 : La ranolazine est partiellement métabolisée par le CYP2D6 ; les inhibiteurs de cette enzyme sont par conséquent susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques en ranolazine. La paroxétine, puissant inhibiteur du CYP2D6, à une dose de 20 mg une fois par jour, a augmenté les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la ranolazine à la posologie de 1000 mg deux fois par jour selon un facteur de 1,2 en moyenne. Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire. À une dose de 500 mg deux fois par jour, l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP2D6 peut entraîner une augmentation de l'aire sous la courbe de la ranolazine d'environ 62 %. Effets de la ranolazine sur d'autres médicaments La ranolazine est un inhibiteur modéré à puissant de la P-gp et un inhibiteur léger du CYP3A4. Elle peut donc augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp ou du CYP3A4. Il est possible de voir augmenter la distribution tissulaire des médicaments transportés par la P-gp. Un ajustement posologique des substrats sensibles du CYP3A4 (tels que simvastatine, lovastatine) et des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (tels que ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus) peut s'avérer nécessaire étant donné que Ranexa peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments. Les données disponibles suggèrent que la ranolazine est un inhibiteur léger du CYP2D6. Ranexa 750 mg deux fois par jour augmente les concentrations plasmatiques de métoprolol d'un facteur 1,8. Par conséquent il est possible que l'exposition au métoprolol ou à d'autres substrats du CYP2D6 (ex. propafénone, flécaïnide ou, dans une moindre mesure, les antidépresseurs tricycliques et neuroleptiques) augmente en cas d'association à Ranexa. Une diminution des doses de ces médicaments peut donc s'avérer nécessaire. Le potentiel d'inhibition du CYP2B6 n'a pas été évalué. La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante à des substrats du CYP2B6 (ex. bupropion, efavirenz, cyclophosphamide). Digoxine : on a rapporté une augmentation des concentrations plasmatiques en digoxine selon un facteur de 1,5 en moyenne en cas d'association Ranexa-digoxine. Par conséquent, une surveillance des taux de digoxine suite à l'initiation et à l'arrêt du traitement par Ranexa s'impose. Simvastatine : le métabolisme et la clairance de la simvastatine dépendent fortement du CYP3A4. Ranexa 1000 mg deux fois par jour a augmenté les concentrations de simvastatine lactone, de simvastatine acide selon un facteur 2. D'après l'expérience après commercialisation, des rhabdomyolyses ont été associées à des doses élevées de simvastatine et des cas de rhabdomyolyses ont été observés chez des patients traités par Ranexa et simvastatine. Chez les patients traités par Ranexa, limiter la dose de simvastatine à 20 mg une fois par jour. Atorvastatine : Ranexa 1000 mg deux fois par jour a augmenté les Cmax et ASC de l'atorvastatine 80 mg une fois par jour, respectivement d'un facteur 1,4 et 1,3 et modifié les Cmax et ASC des métabolites de l'atorvastatine de moins de 35%. Une limitation de dose d'atorvastatine et une surveillance clinique appropriée peuvent être envisagées lors du traitement par Ranexa. Une limitation de dose des autres statines, métabolisées par le CYP3A4 (par exemple la lovastatine) peut être envisagée lors du traitement par Ranexa. Tacrolimus, ciclosporine, sirolimus, évérolimus : des élévations des concentrations plasmatiques de tacrolimus, un substrat de CYP3A4, ont été observées chez des patients après administration de ranolazine. Il est recommandé de surveiller les taux sanguins de tacrolimus en cas d'administration concomitante de Ranexa et de tacrolimus et d'adapter la posologie de tacrolimus en conséquence. Cela est également recommandé pour les autres substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (tels que ciclosporine, sirolimus, évérolimus). Les médicaments substrats du transporteur de cations organiques -2 (OCT2) : le taux plasmatique de la metformine (1000 mg deux fois par jour) a augmenté d'un facteur 1,4 et 1,8 chez les sujets présentant un diabète sucré de type 2 lors d'une administration concomittante avec Ranexa 500 mg et 1000 mg deux fois par jour respectivement. L'exposition à d'autres substrats d'OCT2, incluant mais ne limitant pas au pindolol et la varénicline, peut avoir des conséquences similaires. Il existe un risque théorique d'interaction pharmacodynamique et d'augmentation du risque potentiel d'arythmie ventriculaire en cas d'association de la ranolazine avec d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Des exemples de tels médicaments incluent certains antihistaminiques (ex. terfénadine, astémizole, mizolastine), certains antiarythmiques (ex. quinidine, disopyramide, procaïnamide), l'érythromycine, ainsi que les antidépresseurs tricycliques (ex. imipramine, doxépine, amitriptyline).

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables chez les patients recevant Ranexa sont généralement d'intensité légère à modérée et apparaissent en règle générale au cours des 2 premières semaines de traitement. Les effets indésirables de Ranexa ont été rapportés au cours du programme de développement clinique de Phase 3, lesquels ont inclus un total de 1 030 patients atteints d'angor chronique et traités par Ranexa.

Les événements indésirables jugés au moins potentiellement liés au traitement sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquente (≥ 1/10), fréquente (≥ 1/100 ; < 1/10), peu fréquente (≥ 1/1 000 ; < 1/100), rare (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Troubles du métabolisme et de la nutrition Peu fréquent : anorexie, diminution de l'appétit, déshydratation. Rare : hyponatrémie

Affections psychiatriques Peu fréquent : anxiété, insomnie, état confusionnel, hallucinations. Rare : désorientation.

Affections du système nerveux Fréquent : sensations vertigineuses, céphalées. Peu fréquent : léthargie, syncopes, hypoesthésie, somnolence, tremblements, vertiges orthostatiques, paresthésie. Rare : amnésie, état de conscience altéré, perte de conscience, coordination anormale, trouble de la démarche, parosmie. Fréquence indéterminée : myoclonie.

Affections oculaires Peu fréquent : vision trouble, troubles de la vue, diplopie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe Peu fréquent : vertiges, acouphènes. Rare : altération de l'audition.

Affections vasculaires Peu fréquent : bouffées de chaleur, hypotension. Rare : refroidissement des extrémités, hypotension orthostatique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Peu fréquent : dyspnée, toux, épistaxis. Rare : sensation de boule pharyngée.

Affections gastro-intestinales Fréquent : constipation, vomissements, nausées. Peu fréquent : douleurs abdominales, sécheresse buccale, dyspepsie, météorisme, maux d'estomac. Rare : pancréatite, duodénite érosive, hypoesthésie buccale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané Peu fréquent : prurit, hyperhidrose. Rare : angio-œdème, dermatite allergique, urticaire, sueurs froides, érythème.

Ne prenez jamais Ranexa

• si vous êtes allergique à la ranolazine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament et cités sous la rubrique contenu de l'emballage et autres informations de cette notice.
• si vous avez de sévères problèmes de reins.
• si vous avez des problèmes de foie modérés ou sévères.
• si vous utilisez des médicaments pour traiter les infections bactériennes (clarithromycine, télithromycine), les infections fongiques (itraconazole, kétoconazole, lvoriconazole, posaconazole), l'infection à HIV (inhibiteurs de la protéase), la dépression (néfazodone) ou les troubles du rythme cardiaque (quinidine, dofétilide ou sotalol).

Grossesse : Peu de données concernant l'utilisation de la ranolazine chez la femme enceinte sont disponibles. Les études chez l'animal ont montré une embryotoxicité (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel dans l'espèce humaine n'est pas connu. Ranexa ne doit pas être utilisé à moins d'une nécessité absolue. Allaitement : L'excrétion de la ranolazine dans le lait maternel n'est pas connue. Des données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez le rat ont montré le passage de ranolazine dans le lait (pour plus de détails, voir rubrique 5.3). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Ranexa ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement. Fécondité : Les études de reproduction réalisées chez l'animal n'ont pas révélé d'effets néfastes sur la fécondité (voir rubrique 5.3). L'effet de la ranolazine sur la fécondité humaine n'est pas connu.

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Avalez toujours les comprimés tels quels avec un verre d'eau. Ne pas écraser, sucer ou mâcher les comprimés, ni les couper en deux, car la manière dont le médicament est libéré dans votre organisme pourrait être changée.

La dose de départ chez l'adulte est d'un comprimé de 375 mg deux fois par jour. Après 2 à 4 semaines, votre médecin pourra augmenter la dose pour obtenir l'effet recherché. La dose maximale de Ranexa est de 750 mg deux fois par jour.
Il est important d'informer votre médecin si vous avez le moindre effet secondaire, comme des vertiges, des nausées (envie de vomir) ou des vomissements. Votre médecin pourra diminuer la dose ou, si ce n'est pas suffisant, interrompre le traitement par Ranexa.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Les enfants et adolescents de moins de 18 ans ne doivent pas utiliser Ranexa.
Si vous avez pris plus de Ranexa que vous n'auriez dû
Si vous avez accidentellement pris trop de comprimés de Ranexa ou si vous avez pris une dose supérieure à celle recommandée par votre médecin, contactez votre médecin immédiatement. Si votre médecin est injoignable, dirigez-vous vers le service des urgences le plus proche. Prenez les comprimés restants avec vous, ainsi que le flacon/plaquette et la boîte, afin que le personnel de l'hôpital puisse connaître votre situation facilement.
Si vous oubliez de prendre Ranexa
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous rendez compte de votre oubli, à moins qu'il soit bientôt l'heure de prendre votre prochaine dose (dans moins de 6 heures). Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.