Mimpara Tabl 28 X 30mg

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Calcémie Des évènements associés à une hypocalcémie, engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients adultes et en pédiatrie traités par Mimpara. La symptomatologie de l'hypocalcémie peut se présenter sous forme de paresthésies, myalgies, crampes, tétanie et convulsions. La diminution de la calcémie peut également allonger l'intervalle QT, entraînant potentiellement une arythmie ventriculaire secondaire à l'hypocalcémie. Des cas d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmie ventriculaire ont été signalés chez des patients traités par cinacalcet (voir rubrique 4.8). Une attention particulière est recommandée chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT tels que les patients ayant un antécédent de syndrome du QT long congénital ou les patients traités par des médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT.

Le cinacalcet diminuant la calcémie, les patients doivent être surveillés étroitement afin d'éviter l'apparition d'une hypocalcémie (voir rubrique 4.2). La calcémie doit être mesurée au cours de la semaine qui suit l'instauration du traitement par Mimpara et après chaque adaptation posologique. Adultes Un traitement par Mimpara ne doit pas être instauré chez les patients dont la calcémie (corrigée pour l'albumine) est en dessous de la limite inférieure de la normale. Chez les patients IRC dialysés traités par Mimpara, environ 30 % des patients ont présenté au moins une valeur de calcémie inférieure à 7,5 mg/dL (1,9 mmol/L). Population pédiatrique Mimpara ne doit être instauré que pour le traitement de l'HPT secondaire chez les enfants ≥ 3 ans dialysés chroniques atteints d'IRCT, chez qui l'HPT secondaire n'est pas correctement contrôlée par les traitements de référence, et dont la calcémie est à la limite supérieure ou au-dessus de la valeur normale pour l'âge. Surveiller étroitement les calcémies (voir rubrique 4.2) et l'observance du patient pendant son traitement avec cinacalcet. Ne pas instaurer de traitement avec cinacalcet ou augmenter la dose si une non-observance est suspectée. Avant d'instaurer cinacalcet et pendant le traitement, prendre en compte les bénéfices et les risques du traitement et la capacité du patient à respecter les recommandations pour surveiller et gérer le risque d'hypocalcémie. Informer les patients en pédiatrie et/ou les aidants/soignants sur les symptômes d'hypocalcémie et sur l'importance d'adhérer aux instructions de surveillance de la calcémie, de la posologie et du mode d'administration. Patients IRC non dialysés Le cinacalcet n'est pas indiqué chez les patients IRC non dialysés. Les études cliniques ont montré que les patients adultes IRC non dialysés traités par cinacalcet avaient un risque plus élevé d'hypocalcémie (calcémie < 8,4 mg/dL [2,1 mmol/L]) en comparaison avec les patients IRC dialysés traités par cinacalcet. Ceci peut être dû à des calcémies initiales plus basses et/ou à une fonction rénale résiduelle. Crises convulsives Des cas de convulsions ont été rapportés chez des patients traités avec Mimpara (voir rubrique 4.8). Le seuil d'apparition des convulsions est abaissé par des diminutions significatives de la calcémie. Par conséquent, le taux de calcium sérique doit être étroitement surveillé chez les patients recevant Mimpara, en particulier chez les patients avec des antécédents de troubles convulsifs. Hypotension et/ou aggravation de l'insuffisance cardiaque Des cas d'hypotension et/ou d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ont été rapportés chez des patients avec altération de la fonction cardiaque. Chez ces patients le lien de causalité avec le cinacalcet n'a pas pu être totalement exclu et peut être dû à des baisses de calcémie (voir rubrique 4.8). Administration concomitante avec d'autres médicaments Mimpara doit être administré avec prudence chez les patients recevant d'autres médicaments connus pour diminuer la calcémie. Une surveillance étroite de la calcémie est nécessaire (voir rubrique 4.5). L'ételcalcétide ne doit pas être administré chez les patients traités par Mimpara. Une administration concomitante est susceptible de provoquer une hypocalcémie sévère. Précautions générales Une ostéopathie adynamique peut se développer en cas de réduction chronique du taux de PTHi 1,5 fois environ en dessous de la limite supérieure de la normale. Si le taux de PTH diminue en dessous de l'intervalle cible recommandé chez des patients traités par Mimpara, la dose de Mimpara et/ou des analogues de la vitamine D doit être réduite ou le traitement interrompu. Taux de testostérone Chez les patients IRCT, le taux de testostérone est souvent inférieur aux valeurs normales. Au cours d'une étude chez des patients adultes IRCT dialysés, le taux de testostérone libre a diminué de 31,3 % (médiane) chez les patients traités par Mimpara et de 16,3 % dans le groupe placebo après 6 mois de traitement. Une étude d'extension conduite en ouvert de cet essai n'a pas montré de diminution additionnelle des concentrations de testostérone libre et totale, sur une période de 3 ans chez les patients traités par Mimpara. L'importance clinique de ces diminutions du taux sérique de testostérone n'est pas connue. Insuffisance hépatique En raison d'une augmentation possible d'un facteur de 2 à 4 des taux plasmatiques de cinacalcet chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (classification de Child-Pugh), Mimpara doit être utilisé avec précaution chez ces patients et son administration doit faire l'objet d'une surveillance étroite (voir rubriques 4.2 et 5.2).

• Traitement de l'hyperparathyroïdie (HPT) secondaire chez les patients dialysés atteints d'insuffisance rénale chronique terminale (IRCT).
• Traitement comportant des chélateurs du phosphate et /ou des analogues de la vitamine D selon les besoins.
• Traitement de l'hypercalcémie chez les patients présentant :
  • un cancer de la parathyroïde
  • une hyperparathyroïdie primaire, chez qui la parathyroïdectomie serait indiquée sur la base des taux de calcium sérique (définis par les recommandations thérapeutiques en vigueur) mais chez qui la parathyroïdectomie est contre-indiquée ou n'est pas cliniquement appropriée.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Médicaments connus pour diminuer la calcémie L'administration concomitante de Mimpara avec d'autres médicaments connus pour diminuer la calcémie peut entraîner un risque accru d'hypocalcémie (voir rubrique 4.4). L'ételcalcétide ne doit pas être administré chez les patients traités par Mimpara (voir rubrique 4.4). Effet des autres médicaments sur le cinacalcet Le cinacalcet est en partie métabolisé par l'enzyme CYP3A4. L'administration concomitante biquotidienne de 200 mg de kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation des taux de cinacalcet d'un facteur 2 environ. Lors de l'initiation ou de l'arrêt d'un traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4 (ex. kétoconazole, itraconazole, télithromycine, voriconazole, ritonavir) ou un inducteur du CYP3A4 (ex. rifampicine), un ajustement posologique du Mimpara pourra s'avérer nécessaire. Les données des études in vitro ont montré que le cinacalcet est en partie métabolisé par le CYP1A2. Le tabagisme est inducteur du CYP1A2 ; la clairance du cinacalcet était 36 à 38 % plus élevée dans le groupe fumeurs en comparaison avec le groupe non-fumeurs. L'effet des inhibiteurs du CYP1A2 (ex. fluvoxamine, ciprofloxacine) sur les taux sériques du cinacalcet n'a pas été étudié. Une adaptation posologique peut être nécessaire si un patient commence ou arrête de fumer ou si un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 est débuté ou arrêté. Carbonate de calcium L'administration concomitante de carbonate de calcium (dose unique de 1 500 mg) n'a pas modifié la pharmacocinétique du cinacalcet. Sevelamer L'administration concomitante de sevelamer (2 400 mg trois fois par jour) n'a pas modifié la pharmacocinétique du cinacalcet. Pantoprazole L'administration concomitante de pantoprazole (80 mg une fois par jour) n'a pas modifié la pharmacocinétique du cinacalcet. Effet du cinacalcet sur les autres médicaments Médicaments métabolisés par l'isoenzyme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6) : le cinacalcet est un inhibiteur puissant du CYP2D6. Des adaptations posologiques des traitements concomitants peuvent être nécessaires si Mimpara est administré avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP2D6 présentant un indice thérapeutique étroit et nécessitant une adaptation posologique individuelle (ex. flécaïnide, propafenone, métoprolol, désipramine, nortriptyline, clomipramine). Désipramine : l'administration concomitante de 90 mg de cinacalcet une fois par jour avec 50 mg de désipramine, un antidépresseur tricyclique principalement métabolisé par le CYP2D6, a augmenté significativement de 3,6 fois (IC 90 % : 3,0 ; 4,4) l'exposition à la désipramine chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6. Dextrométhorphane : des prises répétées de 50 mg de cinacalcet ont augmenté d'un facteur 11 l'ASC de 30 mg de dextrométhorphane (principalement métabolisé par le CYP2D6) chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6. Warfarine : des prises orales répétées de cinacalcet n'ont pas modifié la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de la warfarine (mesurée par le temps de prothrombine et le dosage du facteur VII de coagulation). L'absence d'effet du cinacalcet sur la pharmacocinétique des formes R(-) et S(-) de warfarine ainsi que l'absence d'auto-induction chez les patients ayant pris des doses répétées indiquent que le cinacalcet n'est pas un inducteur du CYP3A4, du CYP1A2 ou du CYP2C9 chez l'homme. Midazolam : l'administration concomitante de cinacalcet (90 mg) avec du midazolam (2 mg), un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5 administré par voie orale, n'a pas modifié la pharmacocinétique du midazolam. Ces données suggèrent que le cinacalcet n'affecterait pas la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et le CYP3A5, tels que certains immunosuppresseurs comme la ciclosporine et le tacrolimus.

4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Hyperparathyroïdie secondaire, carcinome parathyroïdien et hyperparathyroïdie primaire Sur la base des données disponibles issues des patients traités par cinacalcet au cours des études contrôlées versus placebo et des études à un seul bras, les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des nausées et des vomissements. Les nausées et les vomissements étaient d'intensité légère à modérée et de nature transitoire chez la majorité des patients. Les effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement ont été principalement des nausées et des vomissements. Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables, susceptibles d'être attribués à l'administration du cinacalcet au cours des études cliniques contrôlées versus placebo et des études à un seul bras établis en tenant compte de la meilleure évaluation possible de l'imputabilité sont décrits ci-dessous, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques contrôlées et du suivi après commercialisation sont : Classification MedDRA par système organe Fréquence Effets indésirables Affections du système immunitaire Fréquent* Réactions d'hypersensibilité Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent Anorexie Diminution de l'appétit Affections du système nerveux Fréquent Convulsions† Sensations vertigineuses Paresthésies Maux de tête Affections cardiaques Fréquence non connue* Aggravation de l'insuffisance cardiaque† Allongement de l'intervalle QT et arythmie ventriculaire secondaire à une hypocalcémie† Affections vasculaires Fréquent Hypotension artérielle Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Infection respiratoire haute Dyspnée Toux Affections gastro-intestinales Très fréquent Nausées Vomissements Fréquent Dyspepsie Diarrhée Douleurs abdominales Douleurs épigastriques Constipation Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Rash Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent Myalgies Spasmes musculaires Douleurs dorsales Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent Asthénie Investigations Fréquent Hypocalcémie† Hyperkaliémie Diminution du taux de testostérone† †voir rubrique 4.4 * voir rubrique " Description de certains effets indésirables " Description de certains effets indésirables Réactions d'hypersensibilité Des réactions d'hypersensibilité incluant angio-œdème et urticaire ont été identifiées lors de l'utilisation de Mimpara après commercialisation. Les fréquences des termes préférés incluant angio-œdème et urticaire ne peuvent pas être estimées sur la base des données disponibles. Hypotension et/ou aggravation de l'insuffisance cardiaque Des cas isolés d'hypotension artérielle et/ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque chez des patients traités par cinacalcet ayant une altération de la fonction cardiaque ont été signalés au cours du suivi après commercialisation, leurs fréquences ne peuvent pas être estimées sur la base des données disponibles. Allongement de l'intervalle QT et arythmie ventriculaire secondaires à une hypocalcémie Des allongements de l'intervalle QT et des arythmies ventriculaires secondaires à une hypocalcémie ont été identifiés lors de l'utilisation de Mimpara après commercialisation, leurs fréquences ne peuvent pas être estimées sur la base des données disponibles (voir rubrique 4.4). Population pédiatrique La sécurité de Mimpara pour le traitement de l'HPT secondaire chez les patients en pédiatrie dialysés atteints d'une IRCT a été évaluée dans deux études randomisées contrôlées et dans une étude à bras unique (voir rubrique 5.1). Parmi tous les patients en pédiatrie exposés au cinacalcet dans les études cliniques, un total de 19 patients (24,1 %; 64,5 sur 100 patients-années) ont eu au moins un événement indésirable d'hypocalcémie. Le décès d'un patient présentant une hypocalcémie sévère a été rapporté au cours d'un essai clinique pédiatrique (voir rubrique 4.4). Mimpara doit être utilisé chez les patients en pédiatrie uniquement si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel.

4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Hypocalcémie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Grossesse Il n'existe pas de données sur l'utilisation du cinacalcet chez la femme enceinte. Les études animales n'ont montré aucun effet délétère sur la gestation, la parturition ou le développement post-natal. Aucune toxicité embryo-fœtale n'a été observée lors des études menées chez la rate ou chez la lapine gravide à l'exception, chez le rat, d'une diminution du poids corporel fœtal pour des doses ayant entraîné une toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). Mimpara ne doit être utilisé au cours de la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus. Allaitement Il n'existe pas de données sur l'excrétion du cinacalcet dans le lait maternel. Le cinacalcet est excrété dans le lait des rates allaitantes avec un rapport lait/plasma élevé. Une évaluation attentive du bénéfice/risque devra être conduite afin de décider soit de l'arrêt de l'allaitement, soit de l'arrêt du traitement par Mimpara. Fertilité Il n'y a aucune donnée relative à l'effet du cinacalcet sur la fertilité. Les études animales n'ont montré aucun effet sur la fertilité.

• Dose initiale recommandée: 30 mg 1x par jour.
• La dose doit être adaptée toutes les 2 à 4 semaines, jusqu'à une dose maximale de 180 mg 1x par jour
• Dose initiale recommandée: 30 mg 2x par jour
• La posologie doit être adaptée toutes les 2 à 4 semaines, en utilisant des paliers de doses de 30 mg 2x par jour, 60 mg 2x par jour, 90 mg 2x par jour et 90 mg 3x ou 4x par jour,

Mode d'administration

• Il est recommandé de prendre Mimpara au cours ou peu de temps après un repas
• Les comprimés doivent être avalés entiers, sans être fractionnés.