Carbosin 600mg Vial Iv 60ml 10mg/ml

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Mise en garde générale N'administrer le carboplatine que sous le contrôle étroit d'un médecin spécialisé dans l'utilisation de médicaments cytostatiques, de préférence dans des institutions expérimentées concernant ce type de thérapie. Le médecin traitant doit connaître les directives relatives à la manipulation adéquate et à l'élimination des oncolytiques (cytostatiques). Réaliser des contrôles réguliers des fonctions hématologique, rénale et hépatique. Arrêter le traitement par Carbosin en cas d'observation de dépression médullaire anormale ou d'anomalies de la fonction rénale ou hépatique. Toxicité hématologique : L'anémie hémolytique, avec la présence d'anticorps induits par des médicaments sérologiques, a été rapportée chez des patients traités par carboplatine. Cet évènement peut être fatal. La leucopénie, la neutropénie et la thrombocytopénie sont dépendantes de la dose et constituent des facteurs limitatifs de la dose. Réaliser une surveillance fréquente des paramètres hématologiques du sang périphérique pendant le traitement par carboplatine, et en cas de toxicité, poursuivre cette surveillance jusqu'à l'obtention d'une récupération. Le nadir survient en moyenne au jour 21 chez les patients recevant une monothérapie de carboplatine et au jour 15 chez les patients recevant le Carbosin en association avec d'autres agents de chimiothérapie. En général, ne pas répéter des cycles intermittents de carboplatine tant que les numérations de leucocytes, de neutrophiles et de plaquettes ne sont pas normalisées. Avant de répéter la thérapie, attendre au moins 4 semaines après la cure précédente de carboplatine et/ou attendre que le nombre de neutrophiles s'élève à au moins 2 000 cellules/mm³ et le nombre de plaquettes sanguines s'élève à au moins 100 000 cellules/mm³. Une anémie est fréquente et cumulative, et nécessite très rarement une transfusion. La sévérité de la dépression médullaire augmente chez les patients ayant reçu un traitement antérieur (en particulier avec cisplatine) et/ou une altération de la fonction rénale. Dans ces groupes de patients, diminuer de manière adéquate les posologies initiales du carboplatine (voir rubrique 4.2) et surveiller attentivement les éventuels effets toxiques par des contrôles hématologiques réguliers entre les cycles. Afin de minimiser les effets additifs, planifier très soigneusement la thérapie combinée de Carbosin avec d'autres formes de traitement myélosuppresseur concernant les posologies et le timing d'administration. Les effets myélosuppresseurs peuvent s'ajouter à ceux de la chimiothérapie concomitante. Les patients chez qui il y a myélosuppression sévère et persistante courent un risque élevé de complications infectieuses, avec parfois une issue fatale (voir rubrique 4.8). Si l'un de ces événements se produit, l'administration de carboplatine doit être interrompue. Syndrome hémolytique et urémique (SHU) Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire potentiellement fatal. Le carboplatine doit être arrêté dès les premiers signes d'anémie hémolytique microangiopathique, comme par exemple une baisse rapide de l'hémoglobine avec thrombocytopénie concomitante, une augmentation de la bilirubine sérique, de la créatinine sérique, de l'azote uréique du sang ou de la LDH. L'insuffisance rénale peut ne pas être réversible à l'arrêt du traitement et une dialyse peut être requise. Toxicité rénale Chez les patients ayant une altération de la fonction rénale, l'effet du carboplatine sur le système hématopoïétique est plus prononcé et plus prolongé que chez les patients ayant une fonction rénale normale. Dans ce groupe à risque, la thérapie par carboplatine doit s'effectuer avec une prudence particulière (voir rubrique 4.2). Adaptation de la dose Chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments myélotoxiques ainsi que chez les patients ayant des réserves médullaires insuffisantes ou une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min), chez les patients âgés ou en mauvais état général, il est généralement nécessaire d'utiliser des posologies plus faibles. Nausées et vomissements Afin de limiter l'incidence et l'intensité des nausées et des vomissements éventuels, une prémédication par antiémétiques peut s'avérer nécessaire. Réactions allergiques Comme d'autres médicaments à base de platine, le carboplatine peut provoquer des réactions allergiques. Elles peuvent apparaître dans les quelques minutes suivant l'administration. Arrêter le traitement et instaurer dès que possible un traitement de soutien adéquat (généralement, adrénaline, corticostéroïdes et antihistaminiques). Des réactions d'hypersensibilité qui se sont aggravées en syndrome de Kounis (artériospasme coronaire aigu allergique pouvant provoquer un infarctus du myocarde ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Neurotoxicité Même si une toxicité neurologique périphérique est généralement fréquente et légère, se limitant à des paresthésies et à une diminution des réflexes ostéo-tendineux, sa fréquence augmente chez les patients de plus de 65 ans et/ou chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par cisplatine. Réaliser une surveillance régulière et des examens neurologiques réguliers. Des troubles visuels, incluant une perte de vision, ont été rapportés après l'utilisation doses de carboplatine plus élevées que les doses recommandées chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La vision semble se rétablir totalement ou de manière significative dans les semaines suivant l'arrêt de l'administration de ces doses élevées. Carcinogénicité La carcinogénicité du carboplatine n'a pas été étudiée, mais pour d'autres composés présentant des mécanismes d'action similaires et une mutagénicité, des propriétés carcinogènes sont décrites. Des cas de leucémie promyélocytaire aiguë et de syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LMA) ont été rapportés des années après le traitement par carboplatine et autres traitements antinéoplasiques. Contraception Prendre des mesures contraceptives pendant le traitement par carboplatine et pendant les 3 mois suivant son arrêt. Utilisation gériatrique : Au cours d'études évaluant la thérapie combinée par carboplatine et cyclophosphamide, les patients âgés traités par carboplatine étaient plus susceptibles de développer une thrombocytopénie sévère que les patients plus jeunes. Étant donné que la fonction rénale est souvent altérée chez les patients âgés, tenir compte de la fonction rénale quand on détermine la posologie (voir rubrique 4.2). Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible Des cas de syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés chez des patients qui recevaient du carboplatine dans le cadre d'une chimiothérapie combinée. Le SLPR est une affection neurologique rare, rapidement évolutive et réversible après l'arrêt du traitement qui peut consister en crises convulsives, hypertension, céphalées, confusion, cécité et autres troubles visuels et neurologiques (voir rubrique 4.8). Le diagnostic de SLPR repose sur la confirmation par l'imagerie cérébrale, de préférence une IRM (imagerie par résonance magnétique). Audition : Des déficits auditifs ont été rapportés pendant la thérapie par carboplatine. L'ototoxicité peut être plus prononcée chez les enfants. Des cas de perte d'audition d'apparition tardive ont été rapportés chez les patients pédiatriques. Un suivi audiométrique à long terme est recommandé dans cette population. Vaccination avec des vaccins vivants atténués : Chez les patients immunodéprimés par des agents de chimiothérapie tels que le carboplatine, l'administration de vaccins vivants ou vivants atténués peut donner lieu à des infections sévères ou fatales. Éviter la vaccination par un vaccin vivant chez les patients recevant du carboplatine. Si une vaccination par un vaccin vivant atténué s'avère néanmoins nécessaire, l'administration du vaccin doit s'effectuer avant le traitement par carboplatine et doit se conformer aux directives officielles. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; néanmoins, la réponse à ces vaccins peut être réduite. Maladie veino-occlusive hépatique : Des cas de maladie veino-occlusive hépatique (syndrome d'obstruction sinusoïdale) ont été rapportés, dont certains étaient mortels. Les patients doivent être surveillés pour des signes et des symptômes de fonction hépatique anormale ou d'hypertension portale ne résultant pas de manière évidente de métastases hépatiques. Syndrome de lyse tumorale (SLT) : Dans l'expérience de post-mise sur le marché, le syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté chez les patients suite à l'utilisation de carboplatine seul ou en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques. Les patients à risque élevé de SLT, comme les patients présentant un taux prolifératif élevé, une charge tumorale élevée et une haute sensibilité à des agents cytotoxiques, doivent être étroitement surveillés et des précautions appropriées doivent être prises.

• Carcinome ovarien avancé ou métastasé (y compris les patientes déjà traitées par cisplatine)
• Carcinome pulmonaire à petites cellules
• Cancers de la tête et du cou

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions En raison du risque thrombotique accru en cas de maladies tumorales, l'utilisation d'un traitement anticoagulant est fréquente. Si l'on décide de traiter le patient par des anticoagulants oraux, l'importante variabilité intra-individuelle de la coagulabilité durant les maladies et l'éventualité d'interactions entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse nécessitent une augmentation de la fréquence des contrôles de l'INR. Utilisation concomitante contre-indiquée  Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3). Utilisation concomitante déconseillée  Vaccins vivants atténués (à l'exception de la fièvre jaune) : risque de maladie systémique, potentiellement fatale. Ce risque est plus élevé chez les sujets déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).  Phénytoïne, fosphénytoïne : risque d'exacerbation des convulsions suite à une diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne induite par le médicament cytotoxique ou risque de toxicité accrue ou de perte d'efficacité du médicament cytotoxique suite à une augmentation du métabolisme hépatique induite par la phénytoïne. Utilisation concomitante à prendre en considération  Ciclosporine (et par extrapolation, tacrolimus et sirolimus) : immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.  Aminoglycosides : tenir compte de l'utilisation concomitante de carboplatine avec des antibiotiques aminoglycosides en raison de la néphrotoxicité cumulative et de la toxicité auditive, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale.  Diurétiques de l'anse : tenir compte de l'utilisation concomitante de carboplatine avec des diurétiques de l'anse en raison de la néphrotoxicité cumulative et de la toxicité auditive. Éviter l'administration concomitante de carboplatine et de médicaments complexants en raison du risque théorique de diminution de l'effet antinéoplasique du carboplatine. Cependant, au cours d'études réalisées chez l'animal et au cours d'essais cliniques, l'effet antinéoplasique du carboplatine n'a pas été modifié par le diéthyldithiocarbamate. L'interaction entre le vorinostat et le carboplatine induit une augmentation de l'activité du carboplatine.

4.8. Effets indésirables La fréquence des effets indésirables rapportés repose sur une base de données cumulative issue de 1 893 patients recevant une monothérapie de carboplatine et sur l'expérience post-marketing.

La liste est présentée par classe de systèmes d'organes (termes préférentiels MedDRA) et par fréquence, en utilisant les catégories de fréquence suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes d'organes Fréquence Terme MedDRA Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) Fréquence indéterminée Malignité secondaire liée au traitement Infections et infestations Fréquent Infections * Fréquence indéterminée Pneumonie Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Thrombocytopénie, neutropénie, leucopénie, anémie Fréquent Hémorragie * Fréquence indéterminée Insuffisance médullaire, neutropénie fébrile, syndrome hémolyse/urémie Affections du système immunitaire Fréquent Hypersensibilité, réaction de type anaphylactoïde Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquence indéterminée Déshydratation, anorexie, hyponatrémie, syndrome de lyse tumorale Affections du système nerveux Fréquent Neuropathie périphérique, paresthésies, diminution des réflexes ostéo-tendineux, troubles sensoriels, dysgueusie Fréquence indéterminée Accident vasculaire cérébral *, Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (SLPR) Affections oculaires Fréquent Troubles visuels Rares cases de perte de la vision Affections de l'oreille et du labyrinthe Fréquent Ototoxicité Affections cardiaques Fréquent Affection cardiovasculaire * Fréquence indéterminée Insuffisance cardiaque *, syndrome de Kounis Affections vasculaires Fréquence indéterminée Embolie *, hypertension, hypotension Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Affection respiratoire, pneumopathie interstitielle, bronchospasme Affections gastro-intestinales Très fréquent Vomissements, nausées, douleur abdominale Fréquent Diarrhée, constipation, affection des muqueuses Fréquence indéterminée Stomatite, pancréatite Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Alopécie, affection de la peau Fréquence indéterminée Urticaire, éruption cutanée, érythème, prurit Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent Affection musculo-squelettique Affections du rein et des voies urinaires Fréquent Affection urogénitale Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent Asthénie Fréquence indéterminée Nécrose à l'endroit d'injection, réaction à l'endroit d'injection, extravasation à l'endroit d'injection, érythème à l'endroit d'injection, malaise Investigations Très fréquent Diminution de la clairance rénale de la créatinine, augmentation des taux d'urée sanguine, augmentation des taux sanguins de phosphatase alcaline, augmentation des taux d'aspartate aminotransférase, anomalies des tests de fonction hépatique, diminution des taux sanguins de sodium, diminution des taux sanguins de potassium, diminution des taux sanguins de calcium, diminution des taux sanguins de magnésium. Fréquent Augmentation des taux sanguins de bilirubine, augmentation des taux sanguins de créatinine, augmentation des taux sanguins d'acide urique

• Fatal dans < 1 %, effets cardiovasculaires fatals dans < 1 % incluant une insuffisance cardiaque, une embolie et un accident vasculaire cérébral.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Au niveau hématologique : La myélodépression est la toxicité limitative de la dose du carboplatine. Chez les patients ayant des valeurs initiales normales, une thrombocytopénie se caractérisant par un nombre de plaquettes inférieur à 50 000/mm³ survient chez 25 % des patients. Une neutropénie avec un nombre de granulocytes inférieur à 1 000/mm³ survient également chez 18 % des patients ainsi qu'une leucopénie avec un nombre de GB inférieur à 2 000/mm³ chez 14 % des patients. Le nadir survient généralement au jour 21. La dépression médullaire peut être aggravée par l'association de carboplatine avec d'autres composés myélosuppresseurs ou formes de traitement.

La toxicité médullaire est plus sévère chez les patients ayant reçu un traitement préalable, en particulier chez les patients ayant reçu un traitement préalable par cisplatine, et chez les patients ayant une altération de la fonction rénale. Les patients ayant un mauvais indice de performance ont également présenté une leucopénie et une neutropénie plus importantes. Ces effets, même s'ils sont généralement réversibles, ont causé des complications infectieuses et hémorragiques chez respectivement 4 % et 5 % des patients ayant reçu du carboplatine. Ces complications ont mené au décès chez moins de 1 % des patients.

Une anémie se caractérisant par des valeurs d'hémoglobine inférieures à 8 g/dl a été observée chez 15 % des patients ayant des valeurs initiales normales. L'incidence de l'anémie est plus élevée en cas d'augmentation de l'exposition au carboplatine

Au niveau gastro-intestinal :

Des vomissements surviennent chez 65 % des patients, dont un tiers ont présenté des vomissements sévères. Des nausées surviennent chez 15 % supplémentaires. Les patients ayant reçu un traitement préalable (en particulier les patients ayant reçu un traitement antérieur par cisplatine) semblent plus sensibles aux vomissements. Ces effets disparaissent habituellement dans les 24 heures suivant le traitement et peuvent être contrôlés (ou même prévenus) par un traitement antiémétique. La survenue des vomissements est plus probable en cas d'association de carboplatine avec d'autres composés émétisants.

Les autres plaintes gastro-intestinales étaient une douleur chez 8 % des patients ainsi qu'une diarrhée et une constipation chez 6 % des patients.

Au niveau neurologique : Une neuropathie périphérique (principalement sous la forme de paresthésies et d'une diminution des réflexes ostéo-tendineux) est survenue chez 4 % des patients ayant reçu une injection de carboplatine. Les patients de plus de 65 ans et les patients ayant reçu un traitement préalable par cisplatine ainsi que les patients recevant un traitement prolongé par carboplatine semblent présenter un risque accru. Des troubles sensoriels cliniquement significatifs (c.-à-d. troubles visuels et modifications du goût) sont survenus chez 1 % des patients.

La fréquence globale des effets indésirables neurologiques semblent plus élevée chez les patients recevant le carboplatine en traitement combiné. Cet effet peut également être lié à une plus longue exposition cumulative.

Ototoxicité Des déficits auditifs en dehors de la gamme conversationnelle et s'accompagnant d'altérations de la gamme des hautes fréquences (4 000-8 000 Hz) ont été détectés au cours d'examens audiométriques en série, avec une fréquence de 15 %. De très rares cas d'hypoacousie ont été rapportés.

Chez les patients ayant un organe auditif préalablement lésé par le cisplatine, l'altération de l'audition peut davantage s'aggraver pendant le traitement par carboplatine.

Au niveau rénal : En cas d'administration des doses habituelles, le développement d'une altération de la fonction rénale a été peu fréquente, malgré le fait que le Carbosin ait été administrée sans hydratation intensive ni diurèse forcée. Une élévation des taux sériques de créatinine, des taux d'azote uréique du sang et d'acide urique survient chez respectivement 14 %, 6 % et 5 % des patients. Ces élévations sont généralement modérées et réversibles chez environ la moitié des patients. La clairance de la créatinine est le critère de mesure le plus sensible de la fonction rénale chez les patients recevant des injections de carboplatine. Vingt-sept pourcents (27 %) des patients ayant une valeur initiale de 60 ml/min ou plus présentent une réduction de la clairance de la créatinine pendant le traitement par carboplatine.

Electrolytes : Une diminution des taux sériques de sodium, potassium, calcium et magnésium survient chez respectivement 29 %, 20 %, 22 % et 29 % des patients. En particulier, des cas d'hyponatrémie précoce ont été rapportés. Les pertes électrolytiques sont mineures et évoluent généralement sans symptômes cliniques.

Au niveau hépatique : Une modification de la fonction hépatique a été observée chez des patients ayant des valeurs initiales normales : élévation des taux de bilirubine, de SGOT et de phosphatase alcaline chez respectivement 5 %, 15 % et 24 % des patients. Ces modifications étaient généralement légères et réversibles chez environ la moitié des patients. Dans une série limitée de patients recevant des posologies très élevées de carboplatine et une transplantation autologue de moelle osseuse, une altération sévère des tests de fonction hépatique est survenue.

Des cas de nécrose cellulaire hépatique aiguë et fulminante sont survenus après l'administration de doses élevées de carboplatine.

Réactions allergiques : Des réactions de type anaphylactique, parfois fatales, peuvent survenir dans les minutes suivant l'injection du produit : œdème facial, dyspnée, tachycardie, hypotension, urticaire, choc anaphylactique, bronchospasme.

Autres effets indésirables : Des malignités aiguës secondaires ont été rapportées après des thérapies cytostatiques combinées à base de carboplatine.

Une alopécie, une fièvre et des frissons, une mucosite, une asthénie, un malaise ainsi qu'une dysgueusie ont été occasionnellement observés.

Dans des cas isolés, un syndrome hémolyse/urémie est survenu.

Des cas isolés d'incidents cardiovasculaires (insuffisance cardiaque, embolie) ainsi que des cas isolés d'accidents vasculaires cérébraux ont été rapportés.

Des cas d'hypertension ont été rapportés.

Réactions locales : Des réactions à l'endroit d'injection (brûlure, douleur, rougeur, gonflement, urticaire, nécrose secondaire à une extravasation) ont été rapportées.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté  en Belgique via l'Agence fédérale des médicaments et des produits de santé – www.afmps.be - Division Vigilance - Site internet : www.notifieruneffetindesirable.be - e-mail : adr@fagg-afmps.be,  au Luxembourg via le Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy ou la Division de la pharmacie et des médicaments de la Direction de la santé – Site internet : www.guichet.lu/pharmacovigilance.

4.3. Contre-indications Carbosin n'est pas indiqué en cas de :  Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à d'autres composés à base de platine.  Dépression médullaire sévère  Troubles préexistants sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min), sauf si le médecin et le patient décident que les bénéfices potentiels contrebalancent les risques encourus.  Tumeurs hémorragiques  Utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune (voir également rubrique 4.5)

Contraception chez les hommes et les femmes En raison du risque génotoxique du carboplatine (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement par carboplatine. Il est recommandé aux hommes d'utiliser une méthode de contraception efficace et de ne pas procréer pendant le traitement et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement par carboplatine. Grossesse Carbosin est contre-indiqué pendant le premier trimestre de la grossesse. Le carboplatine peut causer des effets délétères chez le fœtus si on l'administre à des femmes enceintes. Le carboplatine s'est avéré toxique pour l'embryon et tératogène chez des rats recevant le médicament pendant l'organogénèse. Aucune étude contrôlée n'a été réalisée chez la femme enceinte. En cas d'utilisation du médicament pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, informer la patiente concernant les risques potentiels pour le fœtus. Allaitement Le carboplatine a été identifié dans le lait maternel d'une mère traitée. Carbosin est contre-indiqué pendant la période d'allaitement. Si le traitement devient nécessaire pendant l'allaitement, arrêter l'allaitement. Fertilité Une suppression gonadique peut survenir et donner lieu à une aménorrhée ou à une azoospermie chez les patients recevant une thérapie antinéoplasique. Ces effets semblent liés à la dose et à la durée de la thérapie et peuvent être irréversibles. Il est plus difficile de prévoir le degré d'altération de la fonction testiculaire ou ovarienne en raison de l'utilisation fréquente d'associations de plusieurs antinéoplasiques, ce qui complique l'évaluation des effets des agents individuels. Il est recommandé aux hommes sexuellement matures traités par carboplatine de demander conseil concernant la conservation de sperme avant le début de la thérapie, vu la possibilité d'infertilité irréversible secondaire à la thérapie par carboplatine.

Adultes

• Patients non pré-traités à la carboplatine antérieurement: 300 à 400 mg de carboplatine/m² de surface corporelle
• Les cycles de traitement pouvent être répétés après un intervalle de 4 semaines sans traitement
• Une adaptation de la posologie est indiquée chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments myélotoxiques, chez ceux présentant des réserves médullaires insuffisantes ou une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min), ainsi que chez les patients âgés ou en mauvais état général

Mode d'administration

• Perfusion IV courte (15 à 60 minutes)
• Dilution: dans une solution de glucose à 5 % ou de NaCl à 0,9 % jusqu'à l'obtention d'une concentration minimale de 0,5 mg/ml