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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Risque de saignement L'utilisation du ticagrélor chez les patients ayant un risque hémorragique accru connu doit être évaluée au vu du rapport entre ce risque et les bénéfices en termes de prévention d'événements athérothrombotiques (voir rubriques 4.8 et 5.1). Si le traitement est cliniquement indiqué, le ticagrélor doit être utilisé avec prudence dans les groupes de patients suivants : • Patients à risque accru de saignement (en raison, par exemple, d'un traumatisme récent, d'une intervention chirurgicale récente, de troubles de la coagulation, d'un saignement gastro-intestinal en cours ou récent) ou présentant un risque accru de traumatisme. L'utilisation du ticagrélor est contre-indiquée chez les patients ayant un saignement pathologique en cours, chez les patients ayant un antécédent d'hémorragie intracrânienne et chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). • Patients recevant de manière concomitante des médicaments susceptibles d'augmenter le risque de saignement (par exemple, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), anticoagulants oraux et/ou fibrinolytiques) dans les 24 heures autour de l'administration du ticagrélor. Dans deux études contrôlées randomisées (TICO et TWILIGHT) menées chez des patients atteints d'un SCA et ayant eu une intervention coronarienne percutanée avec mise en place d'un stent à élution médicamenteuse, l'arrêt de l'AAS après 3 mois de bithérapie antiplaquettaire par le ticagrélor et l'AAS (DAPT) et la poursuite du ticagrélor en monothérapie antiplaquettaire (SAPT) pendant 9 et 12 mois, respectivement, ont montré une diminution du risque de saignements sans observation d'une augmentation du risque d'événements indésirables cardiovasculaires majeurs (EICM) par rapport à la poursuite du DAPT. La décision d'arrêter l'AAS après 3 mois et de continuer le ticagrélor en traitement antiplaquettaire unique pendant 9 mois chez les patients présentant un risque accru de saignement doit être basée sur le jugement clinique en tenant compte du risque de saignement par rapport au risque d'événements thrombotiques (voir rubrique 4.2). La transfusion de plaquettes n'ayant pas permis la réversion de l'effet antiagrégant plaquettaire du ticagrélor chez les volontaires sains, il est peu probable que cela apporte un bénéfice clinique chez les patients présentant un saignement. L'administration concomitante de ticagrélor et de desmopressine ne diminuant pas le temps de saignement, il est peu probable que la desmopressine soit efficace dans la prise en charge thérapeutique des évènements hémorragiques (voir rubrique 4.5). Un traitement antifibrinolytique (acide aminocaproïque ou acide tranexamique) et/ou par le facteur VIIa recombinant peuvent améliorer l'hémostase. Le traitement par ticagrélor peut être repris après l'identification de la cause des saignements et leur prise en charge. Chirurgie Il doit être conseillé aux patients d'avertir leurs médecins et leurs dentistes qu'ils prennent du ticagrélor avant de prévoir une intervention chirurgicale et avant de prendre tout nouveau médicament. Dans l'étude PLATO, chez les patients ayant eu un pontage aorto-coronaire (PAC), le ticagrélor a entraîné une fréquence de saignements plus élevée que le clopidogrel lorsqu'il fût arrêté 1 jour avant la chirurgie mais a entraîné une fréquence de saignements majeurs égale à celle du clopidogrel lorsqu'il fût arrêté 2 jours ou plus avant la chirurgie (voir rubrique 4.8). Si un patient doit avoir une intervention chirurgicale planifiée et que l'effet antiplaquettaire n'est pas souhaité, le ticagrélor doit être arrêté 5 jours avant la chirurgie (voir rubrique 5.1). Patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ischémique Les patients ayant présenté un SCA et ayant des antécédents d'accident vasculaire ischémique peuvent être traités par le ticagrélor pendant une durée allant jusqu'à 12 mois (étude PLATO). Dans l'étude PEGASUS, aucun patient ayant des antécédents d'infarctus du myocarde avec accident vasculaire cérébral ischémique antérieur n'a été inclus. Par conséquent, en l'absence de données, la prolongation du traitement au-delà d'un an n'est pas recommandée chez ces patients. Insuffisance hépatique L'utilisation du ticagrélor est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.3). L'expérience du ticagrélor chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est limitée, par conséquent la prudence est conseillée chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2). Patients présentant un risque d'événements bradycardiques La surveillance par Holter ECG a montré une augmentation de la fréquence des pauses ventriculaires essentiellement asymptomatiques pendant le traitement par ticagrélor comparé au traitement par clopidogrel. Les patients avec un risque accru de bradycardie (par exemple, patients ayant un syndrome de dysfonctionnement sinusal ne portant pas de pacemaker, un bloc auriculoventriculaire du 2ème ou du 3ème degré ou une syncope liée à une bradycardie) ont été exclus des études principales évaluant l'efficacité et la tolérance du ticagrélor. Par conséquent, en raison de l'expérience clinique limitée, la prudence s'impose quant à l'utilisation du ticagrélor chez ces patients (voir rubrique 5.1). De plus, le ticagrélor doit être administré avec précaution en cas d'association à des médicaments connus pour induire des bradycardies. Cependant, aucune manifestation d'un effet indésirable cliniquement significatif n'a été observée dans l'étude PLATO après l'administration concomitante d'un ou de plusieurs médicaments connus comme pouvant induire une bradycardie (par exemple 96 % de patients étaient sous bétabloquants, 33 % sous inhibiteurs calciques diltiazem et vérapamil et 4 % sous digoxine) (voir rubrique 4.5) Durant la sous étude Holter de PLATO, un plus grand nombre de patients présentait des pauses ventriculaires ≥3 secondes avec le ticagrélor qu'avec le clopidogrel pendant la phase aiguë du syndrome coronaire aigu. L'augmentation du nombre de pauses ventriculaires détectées dans la sous étude Holter avec le ticagrélor était plus importante chez les patients ayant une insuffisance cardiaque chronique (ICC) que dans la population générale de l'étude durant la phase aiguë du SCA, mais pas à 1 mois après le SCA avec le ticagrélor ou comparé au clopidogrel. Il n'y a pas eu de conséquences cliniques associées à ce trouble (incluant syncope ou la pose de pacemaker) dans cette population de patients (voir rubrique 5.1). Des bradyarythmies et des blocs atrio-ventriculaires ont été rapportés depuis la commercialisation chez des patients prenant du ticagrélor (voir rubrique 4.8), principalement chez des patients atteints de SCA, chez lesquels une ischémie cardiaque et des médicaments concomitants réduisant la fréquence cardiaque ou affectant la conduction cardiaque sont des facteurs confondants potentiels. L'état clinique du patient et les médicaments concomitants doivent être évalués comme causes potentielles avant d'ajuster le traitement. Dyspnée Une dyspnée a été rapportée chez des patients traités par le ticagrélor. Les dyspnées sont généralement d'intensité légères à modérées et disparaissent souvent sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement. Les patients présentant un asthme/une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) peuvent avoir une augmentation du risque absolu de présenter une dyspnée sous ticagrélor. Le ticagrélor doit être utilisé avec précaution chez les patients avec un antécédent d'asthme et /ou de BPCO. Le mécanisme n'a pas été élucidé. Si un patient développe une dyspnée nouvelle, prolongée ou aggravée, une exploration complète est nécessaire et si celle-ci est mal tolérée, le traitement par ticagrélor doit être interrompu. Pour plus d'informations, voir rubrique 4.8. Apnée centrale du sommeil Des cas d'apnée centrale du sommeil, y compris respiration de Cheyne-Stokes, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients prenant du ticagrélor. Si une apnée centrale du sommeil est suspectée, une évaluation clinique plus approfondie devrait être envisagée. Elévations de la créatinine Les taux de créatinine peuvent augmenter pendant le traitement avec ticagrélor. Le mécanisme n'a pas été élucidé. La fonction rénale doit être évaluée selon les pratiques médicales de routine. Chez les patients ayant présenté un SCA, il est recommandé d'évaluer également la fonction rénale un mois après l'initiation du traitement par ticagrélor, avec une attention particulière pour les patients ≥ 75 ans, les patients avec une insuffisance rénale modérée/sévère et ceux recevant un traitement concomitant avec un antagoniste des récepteurs à l'angiotensine (ARA). Augmentation d'acide urique Une hyperuricémie peut survenir au cours du traitement par ticagrélor (voir rubrique 4.8). La prudence est conseillée chez les patients ayant des antécédents d'hyperuricémie ou d'arthrite goutteuse. Par mesure de précaution, l'utilisation du ticagrélor chez les patients avec une néphropathie uricémique est déconseillée. Purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) De très rares cas de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) ont été rapportés lors de l'utilisation de ticagrélor. Le PTT se caractérise par une thrombocytopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées soit à des signes neurologiques, soit à un dysfonctionnement rénal ou à de la fièvre. Le PTT est une affection potentiellement fatale nécessitant un traitement rapide, incluant une plasmaphérèse. Interférence avec les tests de fonction plaquettaire pour le diagnostic de la thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH) Dans le test d'activation plaquettaire induit par l'héparine (HIPA) utilisé pour le diagnostic de la TIH, les anticorps contre le complexe facteur 4 plaquettaire/héparine présents dans le sérum du patient activent les plaquettes des volontaires sains en présence d'héparine. Des résultats faux négatifs à un test de fonction plaquettaire (incluant, mais non limité au test de HIPA) pour la TIH ont été rapportés chez des patients traités par ticagrélor. Ceci est lié à la présence de ticagrélor dans le sérum ou le plasma du patient qui inhibe, pendant le test, les récepteurs P2Y12 présents sur les plaquettes des volontaires sains. Il est donc important d'être informé de tout traitement concomitant par ticagrélor lors de l'interprétation d'un test de fonction plaquettaire pour le diagnostic de TIH. Chez les patients ayant développé une TIH sous ticagrélor, la balance bénéfice/risque de ce traitement devra être ré-évaluée en tenant compte de l'état prothrombotique dû à la TIH et du risque accru de saignement lié à l'association ticagrélor et traitement anticoagulant. Autres En se basant sur la relation observée dans PLATO entre la dose d'entretien d'AAS et l'efficacité relative du ticagrélor comparé à celle du clopidogrel, l'administration concomitante du ticagrélor et d'une forte dose d'entretien d'AAS (>300 mg) n'est pas recommandée (voir rubrique 5.1). Arrêt prématuré L'arrêt prématuré de tout traitement antiagrégant plaquettaire, y compris de Brilique, pourrait augmenter le risque de décès d'origine cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral liés à la pathologie sous-jacente du patient. Par conséquent, l'arrêt prématuré du traitement doit être évité. Sodium Brilique contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement " sans sodium ".

Prévention des événements athéro-thrombotiques

• En association avec l'acide acétylsalicylique
• Chez les adultes ayant un syndrome coronaire aigu (angor instable, infarctus du myocarde avec ou sans sus-décalage du segment ST)
• Y compris les patients traités médicalement et ceux traités par une intervention coronaire percutanée ou un pontage aorto-coronaire

Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration concomitante du ticagrélor avec d'autres substances actives qui sont aussi des inhibiteurs puissants de la P-gp et des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple vérapamil, quinidine) qui pourraient aussi augmenter l'exposition au ticagrélor. Si l'association ne peut être évitée, leur administration concomitante doit être réalisée avec prudence.

Autres Les études d'interactions pharmacologiques ont montré que l'administration concomitante du ticagrélor avec l'héparine, l'énoxaparine et l'AAS ou la desmopressine n'a d'effet ni sur la pharmacocinétique du ticagrélor ou de son métabolite actif, ni sur l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP par comparaison avec le ticagrélor administré seul. S'ils sont cliniquement indiqués, les médicaments altérant l'hémostase doivent être administrés avec prudence en association avec le ticagrélor.

Il a été observé un retard et une diminution de l'exposition aux inhibiteurs de P2Y12 par voie orale, y compris au ticagrélor et son métabolite actif, chez des patients atteints de SCA traités par morphine (exposition au ticagrélor réduite de 35%). Cette interaction peut être liée à une diminution de la motilité gastro-intestinale et s'applique aux autres opioïdes. Même si les conséquences cliniques ne sont pas connues, les données indiquent la réduction potentielle de l'efficacité du ticagrélor chez les patients co-traités avec la morphine. Chez les patients atteints d'un SCA, chez qui la morphine ne peut être retirée et pour lesquels une inhibition rapide de P2Y12 est nécessaire, l'utilisation d'un inhibiteur de P2Y12 par voie parentérale peut être envisagée.

Dans l'étude PLATO, l'incidence des arrêts dus à des événements indésirables a été plus élevée chez les patients sous ticagrélor que sous clopidogrel (7,4 % vs 5,4 %). Dans l'étude PEGASUS, l'incidence des arrêts dus à des événements indésirables a été plus élevée chez les patients sous ticagrélor que sous AAS en monothérapie (16,1 % pour le ticagrélor 60 mg avec AAS vs 8,5 % pour l'AAS en monothérapie). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le ticagrélor ont été des cas de saignements et de dyspnées (voir rubrique 4.4). Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors des études ou ont été rapportés lors de l'utilisation post-commercialisation du ticagrélor (Tableau 1). Les effets indésirables sont présentés selon la classification par système d'organes (SOC) de MedDRA. Au sein de chaque SOC, les effets indésirables sont classés par catégories de fréquence et présentés par ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), indéterminée (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles). Tableau 1 - Effets indésirables par fréquence et classe de système d'organes (SOC) SOC | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Fréquence indéterminée ---|---|---|---|--- Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) | | | Saignements d'une tumeur a | Affections hématologiques et du système lymphatique | | Saignements dus à des troubles hématologiques b | | Purpura thrombotique thrombocytopénique c Affections du système immunitaire | | | Hypersensibilité incluant angio-œdème c | Troubles du métabolisme et de la nutrition | Hyperuricémie d | Goutte/Arthrite goutteuse | | Affections psychiatriques | | | Confusion | Affections du système nerveux | | Sensation vertigineuse, syncope, céphalée | | Hémorragie intracrânienne m Affections oculaires | | | Hémorragie de l'œil e | Affections de l'oreille et du labyrinthe | | Vertige | | Otorragie Affections cardiaques | | | | Bradyarythmie, Bloc auriculo-ventriculaire c Affections vasculaires | | Hypotension | | Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Dyspnée | Saignement de l'appareil respiratoire f | | Affections gastro-intestinales | | Hémorragie gastro-intestinale g, Diarrhée, Nausée, Dyspepsie, Constipation | Hémorragie rétropéritonéale | Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | Saignement sous-cutané ou dermique h, Rash, Prurit | | Affections du tissu musculo-squelettique systémique et os | | | Saignement musculaire i | Affections du rein et des voies urinaires | | Saignement des voies urinaires j | | Affections des organes de reproduction et du sein | | | Saignement des organes de la reproduction k | Investigations | | Créatinine sanguine augmentée d | | Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | | Hémorragie post intervention, Saignement traumatique l | | a par exemple saignement dû à un cancer de la vessie, de l'estomac ou du côlon b par exemple augmentation de la tendance aux ecchymoses, hématomes spontanés, diathèses hémorragiques c identifié dans le cadre de l'expérience post-commercialisation d fréquences provenant de résultats d'analyses (augmentation de l'acide urique > limite supérieure de la normale à partir d'une valeur initiale inférieure à l'intervalle de référence ou dans celui-ci. Augmentation de la créatinine > 50 % de la valeur initiale) et non fréquence brute des notifications de l'événement indésirable. e par exemple saignement conjonctival, rétinien, intraoculaire f par exemple épistaxis, hémoptysie g par exemple gingivorragie, rectorragie, hémorragie d'un ulcère gastrique h par exemple ecchymose, hémorragie cutanée, pétéchies i par exemple hémarthrose, hémorragie musculaire j par exemple hématurie, cystite hémorragique k par exemple hémorragie vaginale, hémospermie, hémorragie post-ménopausique l par exemple contusion, hématome traumatique, hémorragie traumatique m c'est-à-dire une hémorragie intracrânienne spontanée, liée à une intervention ou traumatique Description d'effets indésirables sélectionnés Saignements Observations relatives aux saignements lors de l'étude PLATO Le Tableau 2 présente l'évolution globale des taux de saignements dans l'étude PLATO. Tableau 2 – Analyse des événements hémorragiques totaux, estimations de Kaplan-Meier à 12 mois (PLATO) | | Ticagrélor 90 mg deux fois par jour N=9235 | Clopidogrel N=9186 | Valeur de p* | |---|---|---|---| | Total Majeurs, définition PLATO | 11,6 | 11,2 | 0,4336 | | Majeurs Fatals/Engageant le pronostic vital, définition PLATO | 5,8 | 5,8 | 0,6988 | | Majeurs non liés à un PAC, définition PLATO | 4,5 | 3,8 | 0,0264 | | Majeurs non liés à une procédure, définition PLATO | 3,1 | 2,3 | 0,0058 | | Total Majeurs + Mineurs, définition PLATO | 16,1 | 14,6 | 0,0084 | | Majeurs + Mineurs non liés à une procédure, définition PLATO | 5,9 | 4,3 | <0,0001 | | Majeurs, définition TIMI | 7,9 | 7,7 | 0,5669 | | Majeurs + Mineurs, définition TIMI | 11,4 | 10,9 | 0,3272 | Définitions des catégories de saignements : Saignements Majeurs, Fatals, Engageant le pronostic vital : Cliniquement évidents avec une perte de plus de 50 g/L d'hémoglobine ou la transfusion d'au moins 4 culots globulaires ; ou fatals ; ou intracrâniens ; ou intrapéricardiques avec tamponnade cardiaque ; ou avec choc hypovolémique ou hypotension sévère nécessitant une intervention chirurgicale ou le recours à des vasopresseurs. Autres Majeurs : Cliniquement évidents avec une perte de 30 à 50 g/L d'hémoglobine ou la transfusion de 2 à 3 culots globulaires ; ou entraînant un handicap significatif. Saignements Mineurs : Nécessitent un acte médical pour arrêter ou traiter le saignement. Saignements Majeurs, définition TIMI : Cliniquement évidents avec une diminution de plus de 50 g/L d'hémoglobine ou saignement intracrânien. Saignements mineurs, définition TIMI : Cliniquement évidents avec une diminution de 30 à 50 g/L d'hémoglobine. * Valeur de p calculée à partir d'un modèle à risques proportionnels de Cox avec le groupe de traitement à titre de seule variable explicative. Dans l'étude PLATO, la fréquence de survenue des saignements " majeurs fatals/engageant le pronostic vital ", " Total Majeurs " selon le critère PLATO, TIMI Majeurs et TIMI mineurs n'était pas différent entre le ticagrélor et le clopidogrel (Tableau 2). Cependant, il est survenu plus de saignements majeurs et mineurs suivant la définition PLATO sous ticagrélor que sous clopidogrel. Dans l'étude PLATO, il y a eu peu de saignements fatals : 20 (0,2 %) pour ticagrélor et 23 (0,3 %) sous clopidogrel (voir rubrique 4.4). Aucun des facteurs suivants, âge, sexe, poids, origine ethnique, origine géographique, maladies associées, traitements associés, antécédents médicaux incluant les accidents vasculaires cérébraux et les accidents ischémiques transitoires, n'a permis de prédire les saignements globaux ou les saignements majeurs (définition PLATO) non liés à une procédure interventionnelle. Il n'y a donc pas de sous-groupe identifié comme à risque de quelque forme de saignement que ce soit. Saignements liés à un pontage aorto-coronaire : Dans l'étude PLATO, 1584 patients (12 % de la cohorte) ont eu un pontage aorto-coronaire (PAC) et 42 % d'entre eux ont eu un saignement majeur fatal ou engageant le pronostic vital selon le critère PLATO sans différence entre les groupes de traitement. Des saignements fatals liés à un pontage aorto-coronaire sont survenus chez 6 patients dans chaque groupe de traitement (voir rubrique 4.4). Saignements non liés à un pontage aorto-coronaire ou à une procédure : Le ticagrélor et le clopidogrel ne sont pas différents en termes de saignements définis comme majeurs fatals ou engageant le pronostic vital chez les malades non pontés, mais les saignements définis comme " total majeurs " selon le critère (PLATO), TIMI majeurs et TIMI majeurs et mineurs étaient plus fréquents avec le ticagrélor. De même, lorsqu'on exclut tous les saignements en rapport avec une procédure, davantage de saignements sont survenus sous ticagrélor que sous clopidogrel (tableau 2). Les arrêts de traitement liés à des saignements non liés à une procédure ont été plus fréquents sous ticagrélor (2,9 %) que sous clopidogrel (1,2 % ; p<0,001). Saignements intracrâniens : Il y a plus de saignements intracrâniens non reliés à une procédure dans le groupe ticagrélor (n=27 saignements chez 26 patients, 0,3 %) que dans le groupe clopidogrel (n=14 saignements, 0,2 %), avec onze saignements fatals sous ticagrélor contre un sous clopidogrel. Il n'y pas eu de différence sur la totalité des hémorragies fatales. Observations relatives aux saignements lors de l'étude PEGASUS Le Tableau 3 présente l'évolution globale des taux de saignements dans l'étude PEGASUS. Tableau 3 – Analyse des événements hémorragiques totaux, estimations de Kaplan-Meier à 36 mois (étude PEGASUS) | Critères de sécurité d'emploi | Ticagrélor 60 mg deux fois par jour + AAS N=6958 KM % | Risque relatif (IC à 95 %) | AAS en monothérapie N = 6996 KM % | Valeur de p | |---|---|---|---|---| | TIMI Majeurs | 2,3 | 2,32 (1,68 - 3,21) | 1,1 | <0,0001 | | Fatals | 0,3 | 1,00 (0,44 - 2,27) | 0,3 | 1,0000 | | HIC | 0,6 | 1,33 (0,77 - 2,31) | 0,5 | 0,3130 | | Autres Majeurs, définition TIMI | 1,6 | 3,61 (2,31 - 5,65) | 0,5 | <0,0001 | | Majeurs ou Mineurs, définition TIMI | 3,4 | 2,54 (1,93 - 3,35) | 1,4 | <0,0001 | | Majeurs ou Mineurs, définition TIMI, nécessitant une action médicale | 16,6 | 2,64 (2,35 - 2,97) | 7,0 | <0,0001 | | Majeurs, définition PLATO | 3,5 | 2,57 (1,95 - 3,37) | 1,4 | <0,0001 | | Fatals/Engageant le pronostic vital | 2,4 | 2,38 (1,73 - 3,26) | 1,1 | <0,0001 | | Autres Majeurs, définition PLATO | 1,1 | 3,37 (1,95 - 5,83) | 0,3 | <0,0001 | | Majeurs ou Mineurs, définition PLATO | 15,2 | 2,71 (2,40 - 3,08) | 6,2 | <0,0001 | Définitions des catégories de saignements : Majeurs TIMI : Saignement fatal OU tout saignement intracrânien, OU signes cliniquement évidents d'hémorragie avec une diminution de l'hémoglobinémie (Hb) ≥ 50 g/L, ou, si Hb non disponible, diminution de l'hématocrite (Hct) de 15 %. Fatal : Événement hémorragique aboutissant directement au décès dans les 7 jours. HIC : Hémorragie intracrânienne. Autres Majeurs, définition TIMI : Saignements Majeurs non-fatals non-HIC, définition TIMI. Mineurs, définition TIMI : Cliniquement évidents avec une diminution de 30 à 50 g/L de l'hémoglobinémie. Nécessitant une action médicale, définition TIMI : Nécessitant une intervention, OU entraînant une hospitalisation, OU suscitant une évaluation. Majeurs Fatals/Engageant le pronostic vital, définition PLATO : Saignements fatals, OU tout saignement intracrânien, OU intrapéricardiques avec tamponnade cardiaque OU avec choc hypovolémique ou hypotension sévère nécessitant le recours à des vasopresseurs/inotropes ou une intervention chirurgicale OU cliniquement apparents avec diminution > 50 g/dL de l'hémoglobinémie ou transfusion de ≥ 4 culots globulaires. Autres Majeurs, définition PLATO : Entraînant un handicap significatif, OU cliniquement évidents avec une perte de 30 à 50 g/L d'hémoglobine OU la transfusion de 2 à 3 culots globulaires. Mineurs, définition PLATO : Nécessitent un acte médical pour arrêter ou traiter le saignement. Dans l'étude PEGASUS, les hémorragies majeures (définition TIMI) ont été plus fréquentes sous ticagrélor 60 mg administré deux fois par jour que sous AAS en monothérapie. Aucune augmentation du risque hémorragique n'a été observée pour les saignements fatals, et seule une augmentation mineure a été observée pour les hémorragies intracrâniennes comparativement à l'AAS en monothérapie. Quelques événements hémorragiques fatals sont survenus au cours de l'étude, 11 (0,3 %) pour le ticagrélor 60 mg et 12 (0,3 %) pour l'AAS en monothérapie. L'augmentation observée du risque de saignements majeurs TIMI avec le ticagrélor 60 mg a été principalement due à une fréquence plus élevée des autres saignements majeurs TIMI, liés à des événements gastro-intestinaux. Des augmentations des profils de saignements similaires aux saignements majeurs TIMI ont été observées pour les catégories de saignements majeurs ou mineurs TIMI, majeurs PLATO et majeurs ou mineurs PLATO (voir Tableau 3). L'arrêt du traitement en raison de saignements a été plus fréquent avec le ticagrélor 60 mg qu'avec l'AAS en monothérapie (respectivement 6,2 % et 1,5 %). La majorité de ces saignements a été de moindre sévérité (nécessitant un acte médical selon la définition TIMI), par exemple épistaxis, ecchymose et hématomes. Le profil des saignements sous ticagrélor 60 mg a été constant sur plusieurs sous-groupes prédéfinis (par exemple par âge, sexe, poids, origine ethnique, région géographique, pathologies concomitantes, traitement concomitant et antécédents médicaux) pour les saignements majeurs TIMI, majeurs ou mineurs TIMI et majeurs PLATO. Saignements intracrâniens : Des HIC spontanées ont été rapportées à des taux similaires pour le ticagrélor 60 mg et l'AAS en monothérapie (n=13, 0,2 % dans les deux groupes de traitement). La fréquence des HIC d'origine traumatique ou dues à une procédure a été légèrement plus élevée avec le ticagrélor 60 mg (n=15, 0,2 %) qu'avec l'AAS en monothérapie (n=10, 0,1 %). Six HIC fatales sont survenues avec le ticagrélor 60 mg et 5 avec l'AAS en monothérapie. L'incidence des saignements intracrâniens a été faible dans les deux groupes de traitement, étant donné les comorbidités significatives et les facteurs de risque cardiovasculaire dans la population étudiée. Dyspnée Des dyspnées, une sensation d'essoufflement, ont été rapportées par les patients traités par le ticagrélor. Dans l'étude PLATO, des événements indésirables (EI) de type dyspnée (dyspnée, dyspnée de repos, dyspnée à l'effort, dyspnée paroxystique nocturne et dyspnée nocturne), lorsque combinés, étaient rapportés chez 13,8 % des patients traités par ticagrélor contre 7,8 % des patients traités par clopidogrel. Chez environ 2,2 % des patients traités par ticagrélor et 0,6 % des patients traités par clopidogrel, les investigateurs ont considéré que ces dyspnées étaient reliées au traitement dans l'étude PLATO et que peu étaient graves (0,14 % ticagrélor ; 0,02 % clopidogrel), (voir rubrique 4.4). La plupart des événements indésirables de type dyspnée étaient d'intensité légère à modérée, et la plupart étaient des épisodes uniques survenant peu de temps après le début du traitement. Par rapport à clopidogrel, les patients présentant un asthme/une BPCO traités avec le ticagrélor peuvent présenter une augmentation du risque de survenue de dyspnée non grave (3,29 % sous ticagrélor versus 0,53 % sous clopidogrel) et de dyspnée grave (0,38 % sous ticagrélor versus 0,00 % sous clopidogrel). En termes absolus, ce risque était plus élevé que dans la population totale de PLATO. Le ticagrélor doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents d'asthme et/ou de BPCO (voir rubrique 4.4). Environ 30 % des épisodes dyspnéiques ont disparu en moins de 7 jours. L'étude PLATO a inclus des patients ayant une insuffisance cardiaque congestive (ICC), une BPCO ou un asthme connus ; ces patients et les sujets âgés étaient les plus susceptibles de rapporter une dyspnée. Le nombre de patients arrêtant le traitement en raison de l'apparition d'une dyspnée était plus élevé sous ticagrélor (0, 9 %) que sous clopidogrel (0,1 %). La fréquence plus élevée de dyspnée sous ticagrélor n'est pas associée à l'apparition ou l'aggravation d'une pathologie cardiaque ou pulmonaire (voir rubrique 4.4). Le ticagrélor ne modifie pas les explorations fonctionnelles respiratoires. Dans l'étude PEGASUS, des dyspnées ont été rapportées chez 14,2 % des patients traités par 60 mg de ticagrélor administré deux fois par jour et chez 5,5 % de patients traités par AAS en monothérapie. Comme dans l'étude PLATO, les cas de dyspnée rapportés ont été le plus souvent d'intensité légère à modérée (voir rubrique 4.4). Les patients ayant rapportés une dyspnée avaient tendance à être plus âgés et avaient plus fréquemment présenté une dyspnée, une ICC, une BPCO ou un asthme à l'inclusion. Investigations Augmentation de l'acide urique : dans l'étude PLATO, l'uricémie a dépassé la limite supérieure de la normale chez 22 % des patients recevant le ticagrélor contre 13 % des patients recevant le clopidogrel. Les proportions correspondantes dans l'étude PEGASUS ont été de 9,1 %, 8,8 % et 5,5 % respectivement pour le ticagrélor 90 mg, le ticagrélor 60 mg et le placebo. L'uricémie moyenne a augmenté d'environ 15 % sous ticagrélor, contre environ 7,5 % sous clopidogrel, et après l'arrêt du traitement une diminution d'environ 7 % a été observée sous ticagrélor mais pas de diminution observée sous clopidogrel. Dans l'étude PEGASUS, une augmentation transitoire de l'uricémie moyenne de 6,3 % et 5,6 % a été observée respectivement sous ticagrélor 90 mg et 60 mg, comparativement à une diminution de 1,5 % dans le groupe placebo. Dans l'étude PLATO, la fréquence de survenue d'une arthrite goutteuse était de 0,2 % pour le ticagrélor contre 0,1 % pour le clopidogrel. Les proportions correspondantes pour la goutte/l'arthrite goutteuse dans l'étude PEGASUS ont été de 1,6 %, 1,5 % et 1,1 % respectivement pour le ticagrélor 90 mg, le ticagrélor 60 mg et le placebo. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.3 Contre-indications • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 (voir rubrique 4.8) • Saignement pathologique en cours • Antécédent d'hémorragie intracrânienne (voir rubrique 4.8) • Insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2) • L'administration concomitante de ticagrélor avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir), en raison du fait qu'elle peut entraîner une augmentation substantielle de l'exposition au ticagrélor (voir rubrique 4.5).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Femmes en âge de procréer Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pour éviter une grossesse pendant le traitement par le ticagrélor. Grossesse Les données sur l'utilisation du ticagrélor chez la femme enceinte sont absentes ou limitées. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le ticagrélor n'est pas recommandé pendant la grossesse. Allaitement Les données de pharmacologie et toxicologie disponibles issues d'études menées chez l'animal montrent un passage du ticagrélor et de son métabolite actif dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu. La décision d'arrêter/continuer l'allaitement ou d'arrêter/continuer le traitement par le ticagrélor doit être prise en prenant en compte les bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et les bénéfices du traitement pour la mère. Fertilité Le ticagrélor n'a pas d'effet sur la fertilité mâle ou femelle chez les animaux (voir rubrique 5.3).

Adultes

• Première dose: 180 mg
• Ensuite: 90 mg, 2 x /jour
• En association avec une dose d'entretien d'acide acétylsalicylique de 75 - 150 mg

Mode d'administration

• Avec ou sans nourriture